Поселок входит в перечень исторических поселений России. Он основан в 1566 —1567 годах. Епифань стала одним из сильнейших опорных пунктов оборонительной линии России, она нередко подвергалась набегам татар вплоть до XVIII века. В годы правления Петра I рядом с Епифанью строился Ивановский канал, который должен был соединить бассейны Дона и Волги, был построен ряд шлюзов, в городе было открыто адмиралтейство, но затем эта идея была оставлена в связи с недостатком воды для пропуска судов. К середине XIX века Епифань стала важным торговым центром, получила известность проходящая ежегодно в августе Епифанская ярмарка.
В настоящее время сохранившиеся и восстановленные церкви, соборы и монастырь дополняют красоту этих мест, овеянных ратной славой русского воинства: Успенский монастырь на Федосеевом городище и Успенский холм со святым источником на берегу реки Дон, по преданию, расположены на месте захоронения воинов, умерших от ранений после Куликовской битвы 1380 года. Ежегодно накануне православного праздника Медовый Спас в Епифани по инициативе государственного музея-заповедника «Куликово поле» устраивают ярмарки, на которых мёд и сваренная по старинным рецептам медовуха — главные герои праздника.