Город расположен на южном берегу реки Нижнекамского водохранилища, в устье р. Мензеля, в 292 км к востоку от Казани. Согласно исторической монографии В. Н. Витевского, Мензелинск был основан как острог по просьбе башкир в 1584 году, использующийся для защиты от набегов ногайцев и калмыков. В конце XVIII веке город и крепость оказывались в эпицентре крестьянской войны под предводительством Емельяна Пугачёва.